Resumo Introdução No Brasil, a única droga disponível para o tratamento específico do Trypanosoma cruzi, causador da Doença de Chagas (DC) é o Benzonidazol (BZN), cujas reações adversas podem propiciar a interrupção do tratamento. Objetivo O objetivo desse trabalho é quantificar a proporção de ocorrência de efeitos adversos, descrevê-los e identificar os fatores de risco associados à essa ocorrência. Método Revisão sistemática conduzida de acordo com os padrões estabelecidos pelo Preferred Reporting Items is Systematic Reviews and Metanalyses (PRISMA). Incluíram-se somente ensaios clínicos randomizados controlados. Resultados Dos 134 estudos identificados, cinco foram incluídos. O tamanho da amostra variou de 77 a 2854 pessoas, e a faixa etária dos participantes, variou de zero a 75 anos. Todos os estudos incluídos apontaram reações adversas ao uso do BZN. A frequência de reação adversa chegou a 38% e a mais comum foi o rash cutâneo. O abandono do tratamento devido à reação foi citado em três estudos, variando de 6,4% a 13,4%. Conclusão As reações adversas ao uso do BZN variaram de acordo com a idade do paciente e esquema terapêutico de dose e tempo adotado, sendo o conhecimento médico acerca dessas reações imprescindível para seu uso seguro e adesão ao tratamento.