A epilepsia, uma condição neurológica, apresenta uma freqüência elevada de transtornos psiquiátricos, em especial a depressão, que é a comorbidade psiquiátrica mais comum nesta população. Sabe-se que o transtorno depressivo pode comprometer muito mais a qualidade de vida de um paciente com epilepsia do que a gravidade da doença em si, daí a importância do seu diagnóstico. Entretanto, há poucos estudos sobre a prevalência e apresentação clínica da depressão nas crianças e adolescentes com epilepsia e nenhum sobre o seu tratamento. Este artigo tem como objetivo estudar as razões para o subdiagnóstico deste transtorno psiquiátrico e revisar as evidências para a ocorrência de possíveis mecanismos fisiopatológicos comuns. Para tal, revisamos estudos em modelos animais de epilepsia que demonstram uma diminuição de neurotransmissores implicados nos mecanismos patogênicos e tratamento da depressão Adicionalmente, estudamos as evidências oferecidas pelos estudos de neuroimagem e neuropsicológicos que corroboram a existência de uma disfunção das estruturas límbicas - frontais e temporais - nos pacientes com transtorno depressivo, que aparentemente também existe em pacientes com epilepsia. Portanto, este artigo de revisão dá evidência de que o conceito de relação causa-efeito para a ocorrência de depressão em pacientes com epilepsia precisa ser revisto.