Parto prematuro - Estudo epidemiológico e genético. O envolvimento do gene HBD1.

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Abstract
O parto pré-termo, definido como o parto ocorrido antes da 37.ª semana, afecta 6 a 12%. O risco de morte de um prematuro é 120 vezes superior ao de um recém-nascido de termo. Além disso, os sobreviventes encontram-se em risco de morbilidade a curto (síndrome de dificuldade respiratória, hemorragia intraventricular, enterocolite necrotizante, sépsis, retinopatia) e a longo prazo (paralisia cerebral, dificuldades de aprendizagem, cegueira, doenças respiratórias e alterações do estado metabólico na vida adulta). Aproximadamente dois terços dos partos prematuros ocorrem espontaneamente, enquanto o restante terço resulta da indução do trabalho de parto ou parto abdominal por indicações maternas e/ou fetais. Foram identificados diversos mecanismos patofisiológicos como precursores do parto pré-termo fazendo com que alguns autores o considerem como uma síndrome. Destes, a predisposição genética, o stress fetal, o estiramento excessivo das fibras musculares uterinas, a inflamação/infeção e a hemorragia decidual têm merecido especial atenção. Nos últimos anos, vários estudos apontaram para uma base inflamatória desta síndrome, envolvendo uma ampla variedade de mediadores, cuja elevação foi também relacionada com infeções e prognósticos neonatais e infantis mais adversos. Foi também demonstrada a infiltração dos tecidos com células inflamatórias, o aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, a sobrerregulação dos genes envolvidos no controlo da inflamação e a identificação de vários polimorfismos nos genes que codificam vários mediadores inflamatórios ou os seus recetores. Mais recentemente, estudos de proteómica identificaram a defensina em níveis sistematicamente elevados no líquido amniótico de casos em que tinha ocorrido parto pré-termo. A defensina é uma proteína do sistema imune inato, que confere ao organismo uma primeira linha de defesa, rápida e não específica, contra a colonização de microrganismos patogénicos, atuando como ‘antibiótico’ natural. Existem diversos estudos na literatura que permitiram estabelecer uma associação significativa entre variações de sequência do gene DEFB1/HBD1, que codifica uma das isoformas da defensina, com a suscetibilidade a doenças infeciosas, alérgicas e até cancerígenas.! Assim, os objetivos deste estudo são a caraterização da prematuridade espontânea precoce (abaixo das 34 semanas de gestação), com e sem rotura prematura de membranas, dentro da prematuridade global, com e sem RPM, numa amostra correspondente a 10 anos, de forma a avaliar se existe alguma alteração nas caraterísticas da prematuridade global e/ou especificamente da prematuridade precoce, ao longo dos anos analisados; se, considerando a prematuridade global, existirá algum fator associado a parto abaixo das 34 semanas, com e sem RPMPT; se, na prematuridade precoce, será a RPMPT um fator de risco para resultados neonatais mais adversos; e a identificação do papel das variações no gene DEFB1/HBD1 como fator de suscetibilidade para a ocorrência de RPMPT precoce, nomeadamente avaliar se alterações genéticas, nomeadamente os SNPs c.-20G>A, c.-44G>C e c.-52G>A são indicadoras de risco ou proteção para os resultados perinatais. Na caracterização da prematuridade espontânea precoce nos últimos 10 anos, verificamos que: a sua frequência tem-se mantido constante ao longo dos anos; ao contrário da prematuridade global, na precoce não há modificações nos fatores de risco associados às características demográficas, antecedentes pessoais, obstétricos e familiares, peso e IMC inicial e final da grávida, nem diferenças destes fatores de risco na presença ou não de RPMPT associada; nas RPMPT precoces, a vigilância e a proveniência da grávida relaciona-se maioritariamente com instituições de saúde mais próximas da área de residência, com menos complicações durante a gravidez, parâmetros infeciosos sistémicos mais baixos; as grávidas são internadas significativamente mais cedo, fazem corticoterapia e antibioterapia em taxas superiores, apresentam tempos de latência até ao parto maiores, sendo a IG deste significativamente mais tardia em relação aos PPTe precoces; como fatores associados a um maior risco de PPTe precoce encontrámos metrorragias e diabetes gestacional; enquanto que as mulheres que não trabalham, que são provenientes de outros hospitais e apresentam valores de leucócitos à entrada ≧13x109/L, têm uma probabilidade aumentada de RPMPT precoce; as RPMPT precoces não constituem um fator de risco para resultados neonatais mais adversos. Pelo contrário, os RN apresentam índices significativamente menores de morbilidade neonatal, especialmente à custa de menor morbilidade neurológica e de SDR. Na genotipagem do DEFB1/HBD1, no presente estudo foi investigada pela primeira vez a possibilidade de associação entre os SNPs c.-20G>A, c.-44G>C e c.-52G>A e a suscetibilidade para RPMPT precoce, embora não fosse encontrada ainda uma associação positiva. Foi evidenciado um efeito protetor do alelo A do SNP c.-20G>A no desenvolvimento de SDR nos RN de mães portadoras deste alelo. ; Preterm birth, defined as birth occurring before 37th week of gestation, affects 6-12% of all pregnancies. The risk of premature death for the preterm newborn is 120 times higher than a newborn at term. In addition, survivors are at higher risk of morbidity in short (respiratory distress syndrome, intraventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis, sepsis, retinopathy) and long term (cerebral palsy, learning disabilities, blindness, respiratory diseases and metabolism changes in adulthood). Approximately two-thirds of preterm deliveries occur spontaneously, while the remaining third results from induction of labor or abdominal delivery due to maternal and/or fetal indications. Various pathophysiological mechanisms have been pointed as precursors of preterm birth causing some authors to consider it a syndrome. Of these, genetic predisposition, fetal stress, excessive stretching of the uterine muscle fibers, inflammation/infection and decidual hemorrhage have received special attention. In recent years, several studies have pointed to an inflammatory basis for this syndrome, involving a wide variety of mediators, whose elevation was also associated with more infections and adverse neonatal and infant prognosis. It was also demonstrated tissue infiltration with inflammatory cells, increased production of proinflammatory cytokines, chemokines, the upregulation of genes involved in the control of inflammation and identification of multiple polymorphisms in genes encoding several inflammatory mediators or their receptors. More recently, proteomic studies identified defensin in consistently high levels in amniotic fluid of cases of preterm birth. The defensin is a protein of the innate immune system, which gives the body a first line of defense, rapid and non-specific, against colonization of pathogenic microorganisms, acting as a natural 'antibiotic'. There are many studies in the literature that allowed to establish a significant association between sequence variations of DEFB1/HBD1 gene encoding a defensin isoform, with susceptibility to infectious, allergic and even cancerous diseases. The objectives of this study are the characterization of early spontaneous preterm birth (below 34 weeks of gestation), with and without premature rupture of membranes, within the overall prematurity, with and without PROMPT, in a sample corresponding to 10 years in order to assess whether there is any change in the characteristics of global and/or premature prematurity specifically, over the years analyzed; whether, considering the overall prematurity, there are some factors associated with birth below 34 weeks with and without PROMPT; if in early prematurity, PROMPT will be a risk factor for more adverse neonatal outcomes; and the identification of the role of changes in DEFB1/HBD1 gene as a susceptibility factor for the occurrence of early PROMPT and, in particular, assess whether genetic alterations, including SNPs c.-20G>A, c.-44G>C and c.-52G>A are indicators of risk or protection for perinatal outcomes. In the characterization of early spontaneous preterm birth in the past 10 years, we found that: their frequency has remained constant over the years; unlike global prematurity, early prematurity revealed no changes in risk factors associated with demographic characteristics, personal, obstetric and family history, initial and final weight and BMI, or differences of these risk factors in the presence or absence of associated PROMPT; in early PROMPT, surveillance and the provenance of the pregnant women relates mainly to health institutions closer to their residence area, with fewer complications during pregnancy, lower systemic infectious parameters; pregnant women are hospitalized significantly earlier in gestation, corticosteroids and antibiotics administration are higher, they have greatest latency times until labor, with this being at a gestational age significantly higher compared to early preterm delivery without PROMPT; associated with an increased risk of early preterm delivery without PROMPT we found bleeding during pregnancy and gestational diabetes; while women who do not work, who are from other hospitals and have levels of leukocyte at admission ≧13x109/L, have an increased likelihood of early PROMPT; early PROMPT does not constitute a risk factor for more adverse neonatal outcomes. By contrast, these infants have significantly lower levels of neonatal morbidity, especially with lower neurological morbidity and RDS. In DEFB1/HBD1 genotyping in the present study we investigated for the first time the possible association between SNPs c.-20G>A, c.-44G>C and c.-52G>A and susceptibility to early PROMPT, although was not yet found a positive association. A protective effect of the A allele of SNP c.-20G>A in the development of RDS in newborns of mothers who carry this allele was found. ; Tese de doutoramento em Ciências da Saúde (Pré-Bolonha), Ramo de Medicina, especialidade de Ginecologia e Obstetrícia (Obstetrícia) apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra